Lithium carbonate
CARBONATE DE LITHIUM (Lithium carbonate) International Programme on Chemical Safety Poisons Information Monograph 309 Pharmaceutical 1. NOM 1.1 Substance Carbonate de Lithium 1.2 Groupe Système nerveux; psycholeptique; antipsychotique 1.3 Synonyme Aucun 1.4 Numéros d'identification 1.4.1 Numéro CAS554-13-2 1.4.2 Autres numéros Code ATC: N05AN01 1.5 Noms Commerciaux Camcolit; Carbolith; Eskalith; Hypnorex; Lentolith; Liskonum; Lithicarb; Lithizine; Lithonate; Maniprex; Neurolepsin; Neurolithium; Plenur; Théralithe; Théralithe LP, Quilonorm; 1.6 Fabricants, importateurs 2. RESUME 2.1 Risques principaux et organes-cibles Il existe 3 organes cibles principaux du carbonate de lithium, qu'il s'agisse d'une exposition aigue ou chronique: * le système nerveux central avec comme risque majeur l'apparition d'une encéphalopathie toxique (d'abord troubles de l'excitabilité neuro-musculaire puis dépression). * le rein: du fait de son élimination rénale exclusive, tout surdosage en lithium aboutit à la création d'un "cercle vicieux" par l'hypovolémie qui va diminuer la filtration glomérulaire, par l'aggravation d'une insuffisance rénale pré-existante, etc. * l'appareil cardio-vasculaire ave déshydratation, trouble du rythme et collapsus. 2.2 Résumé des effets cliniques L'intoxication aigué est surtout représentée par la prise massive ponctuelle (tentative de suicide, en pratique peu fréquente) ou l'ingestion accidentelle chez l'enfant (très rare). Le tableau clinique comprend des vomissements, des diarrhées et un état d'obnubilation avec myoclonies. En l'absence de traitement, peuvent apparaitre des complications avec coma (éventuellement convulsif), troubles du rythme cardiaque et collapsus. Le surdosage thérapeutique chronique est beaucoup plus fréquent; il peut se voir dans de multiples circonstances soit par un accroissement progressif des taux sanguins, soit lors d'un surdosage aiguë chez un patient traité. Le tableau clinique esé identique à celui de l'intoxication aigue, mais volontiers plus grave et d'évolution plus prolongée. 2.3 Diagnostic Le diagnostic de surdosage peut être évoqué en présence de nausées, vomissements, diarrhées, tremblements, obnubilation voire début de coma chez un patient traité par sels de lithium; le délai d'apparition des symptômes sera toutefois retardé lors d'une intoxication volontaire aiguë en l'absence de traitement antérieur. Le dosage en urgence de la lithiémie permettra de confirmer le diagnostic. 2.4 Conduite à tenir et principes du traitement En fonction des circonstances de l'intoxication (aiguë ou chronique), de l'importance du tableau bio-clinique et de la lithiémie: * hospitalisation en milieu spécialisé * arrêt du traitement si surdosage chronique * évacuation digestive si prise massive récente * mesures de réanimation symptomatique (intubation/ventilation, correction des troubles ioniques, ... etc) * épuration rénale ou extrarénale. 3. PROPRIÉTES PHYSICO-CHIMIQUES 3.1 Origine de la substance Le lithium est un métal alcalin (N° 3 dans la classification de Mendeleiev) extrêmement réactif et n'existe pas à l'état libre sous forme de métal dans la nature. Il se présente donc toujours à l'état ionisé, sous forme de sel monovalent. On l'obtient par électrolyse à partir de plusieurs minerais naturels silicatés (spodumène, lépidolite, pétalite, amblygonite et triphylite) (Morel et al., 1983). 3.2 Structure chimique Formule (2 Li+, CO32-) Poids moléculaire: 73,89 L'atome est en fait un mélange de 2 isotopes et sa masse atomique est de 6,94 3.3 Caractéristiques physiques 3.3.1 Couleur Blanche 3.3.2 Etat Poudre granuleuse 3.3.3 Description Poudre légère inodore. Densité = 2,11 Point de fusion = 618°C pH très légèrement alcalin Légèrement soluble dans l'eau (1 g pour 100 mL d'eau à 20°C ou 140 mL d'eau bouillante), pratiquement insoluble dans l'alcool. (Windholz, 1983; Morel et al., 1983; Reynolds, 1996) 3.4 Autres caractéristiques 3.4.1 Durée de péremption La durée de péremption légale est de 3 ans récente(en France et peut varier selon les législations en vigueur)à température ambiante (20°C). En fait, il n'y a pas de modification de l'aspect du comprimé ni de sa teneur en principe actif au bout de 5 ans. Il n'y a pas d'apparition de produit de dégradation toxique. 3.4.2 Stockage Récipients bien clos sans autres précautions recommandées par le fabricant. Le carbonate de lithium est photostable (pas de décomposition à la lumière). 4. UTILISATIONS 4.1 Indications 4.1.1 Indications 4.1.2 Description - indication majeure = prévention ou atténuation des rechutes de psychose maniaco-dépressive (dépression bipolaire) ou de dépression unipolaire. Efficacité dans 80% des cas pour diminuer la fréquence et la gravité des rechutes. - traitement de l'accès maniaque en cas de résistance aux neuroleptiques. - exceptionnellement: schizophrénie dysthymique, traitement de certaines hyperthyroîdies graves et certaines leucopénies sévères. Le carbonate est le sel de lithium le plus utilisé en thérapeutique. Le gluconate de lithium est aussi employé en pratique courante; les autres sels (citrate, sulfate, etc.) ont une utilisation beaucoup plus rare, mais posent les mêmes problèmes toxiques (Reynolds, 1996). 4.2 Posologie 4.2.1 Adultes Adaptation progressive des doses en fonction de la lithiémie pour obtenir un taux sérique compris entre 0,6 et 1,5 mmol/L ou mEq/L. On commence avec 500 à 1200 mg/j de carbonate de lithium et on dose la lithiémie environ une semaine après le début du traitement soit 5 demi-vies plasmatiques. Ensuite, l'obtention d'un taux efficace se fait par "tâtonnements". Chez les patients âgés, la posologie efficace sera souvent inférieure à celle de l'adulte jeune (Reynolds, 1996). 4.2.2 Enfants Sans objet (pas d'indication pédiatrique). 4.3 Contre-Indications Contre-indications formelles: - grossesse: le lithium passe le placenta et est tératogène (cf 9.4.15.1.). Il faudra toujours s'assurer de l'absence de grossesse évolutive avant la mise en route du traitement et instaurer une contraception efficace chez la femme en période d'activité génitale. - Allaitement: le lithium passe également dans le lait maternel (cf 9.4.15.2.). - Insuffisance rénale sévère. - Insuffisance cardiaque nécessitant la prescription d'un régime désodé et de diurétiques thiazidiques. - Malade indicipliné, ne comprenant pas ou refusant de comprendre l'intérêt et la nécessité de la surveillance biologique. Contre-indications relatives ou précautions d'emploi: - Insuffisance rénale modérée: l'évaluation de la fonction rénale (dosage de la créatinine et mesure de la clairance de la créatinine) est indispensable avant la mise en route du traitement; une insuffisance rénale modérée nécessite une adaptation posologique. - Troubles du rythme cardiaque: un ECG de référence est souhaitable avant de débuter le traitement, des anomalies de la repolarisation sans traduction clinique étant fréquentes sous lithium. - Hypothyroïdie: la recherche d'une hypothyroïdie fruste (interrogatoire, examen clinique, dosage de la TSH) et son traitement sont également indispensables avant la mise en route du traitement (Reynolds, 1996). 5. VOIES D'ENTRE 5.1 Orale C'est la seule voie d'administration chez l'homme. 5.2 Inhalation Pas de données 5.3 Percutanée McCarty et al. (1994) ont étudié la possibilité d'un passage percutané chez les usagers de bains bouillonnants contenant comme désinfectant de l'hypochlorite de lithium_; ils n'ont pas observé de différence significative dans les lithiémies des sujets exposés comparativement à un groupe de témoins et ont conclu qu'il n'y avait pas d'absorption cutanée du lithium dans ces circonstances. 5.4 Oculaire Pas de données 5.5 Parentérale Pas de données 5.6 Autres Pas de données 6. PROPRIETES PHARMACOCINETIQUES 6.1 Absorption par voie d'exposition L'absorption digestive est presque totale puisque moins de 1% d'une dose de lithium administrée per os est éliminée par les fécès et que 98% de la dose ingérée est retrouvée dans les urines. Elle est complète en 6 à 8 heures et les taux sériques atteignent une valeur maximale en 0,5 à 4 heures. La cinétique d'absorption du lithium se trouve considérablement modifiée lors d'ingestion de doses massives de préparations à libération prolongée (Astruc et al., 1999). Il n'a jamais été constaté de troubles gastriques, ni d'alcalose métabolique lors de l'administration chronique de carbonate de lithium. En effet, ce sel est complètement neutralisé en bicarbonate par la secrétion d'acide gastrique et facilement éliminé par le rein. 6.2 Distribution Le volume de distribution apparent est en moyenne de 0,8 1/kg (0,7 à 1,4 1/kg). Le lithium circule à l'état libre dans le sang et sa distribution est voisine de celle de l'eau totale (moitié dans le milieu extracellulaire et moitié dans le milieu intracellulaire). Il n'y a pas de fixation sur les protéines plasmatiques. L'ion lithium diffuse passivement en quelques heures dans tous les tissus; sa pénétration est plus lente dans le cerveau (2 jours). L'affinité du lithium pour les différents tissus varie dans l'ordre décroissant suivant: rein, coeur, muscle, foie, cerveau. L'état d'équilibre n'est atteint qu'après au moins 4 ou 5 jours de traitement. La concentration de lithium dans le tissu cérébral est approximativement identique à la concentration sérique. La concentration dans le liquide céphalo-rachidien est variable, pouvant atteindre 50 % du taux plasmatique. L'équilibre entre le sérum et les tissus est dynamique. La lithiémie est le plus souvent un reflet acceptable du taux de lithium intra-celullaire et est utilisée pour surveiller un traitement au lithium. Toutefois chez certains sujets, la corrélation est mauvaise et il existe des cas d'intoxication avec lithiémie normale et hyperconcentration intracellulaire. Des données récentes semblent indiquer que certains facteurs génétiques individuels (groupe HLA B35) ou familiaux favoriseraient cette accumulation intracellulaire du lithium. Ainsi, chez ces sujets, il est nécessaire de doser le lithium intra-érythrocytaire, le globule rouge étant considéré comme un bon reflet cellulaire périphérique des phénomènes cellulaires centraux. En pratique, le rapport Li érythrocytaire sur Li plasmatique est inférieur à 0,5. Son élévation traduit une accumulation intraérytrocytaire de lithium, facteur de toxicité (Bismuth et al., 1987). Enfin, le lithium passe la barrière placentaire et dans le lait maternel; chez l'homme, les taux sériques foetaux et maternels sont identiques. (Nielsen-Kufsk & Amdisen, 1979; Amdisen, 1988; Reynolds, 1996) 6.3 Demi-vie après administration orale La demi-vie d'élimination du lithium est en moyenne de 24 heures après administration d'une dose unique . En cas de traitement chronique, elle s'élève à 30 à 40 heures et peut atteindre 58 heures au bout de 1 an de traitement. Elle est significativement corrélée avec la clairance rénale de la créatinine et l'âge. Ferron et al. (1995) ont montré que dans l'intoxication aiguë du sujet traité par le lithium au long cours, la demi-vie est de l'ordre de 19 à 29 heures. Elle peut s'élever jusqu'à 36,5-79,5 heures lors d'intoxications chroniques. 6.4 Métabolisme Il n'y a aucun catabolisme de l'ion lithium. 6.5 Elimination et excretion Le lithium est presque exclusivement excrété par le rein (95%), et très faiblement par les fécès, la sueur et la salive. Cette élimination passe par une filtration glomérulaire libre, une réabsorption tubulaire active au niveau du tube contourné proximal (75%) et une excrétion urinaire (25%). Il semble qu'à ce niveau le lithium suive les mêmes mouvements que le sodium et toutes les modifications de l'équilibre hydroélectrolytique (hyperthermie, diarrhées, sudation excessive) pourront perturber la cinétique du lithium. La clairance rénale du lithium est de l'ordre de 20 mL/min chez un adulte sain ayant un régime alimentaire normal. Elle est indépendante, jusqu'à un certain seuil, du taux de sa concentration sérique, mais est étroitement corrélée à la clairance de la créatinine (donc à la fonction rénale du patient). * L'excrétion urinaire du lithium est augmentée: - au cours du dernier trimestre de la grossesse du fait de l'accroissement de la filtration glomérulaire, - en cas de régime hypersodé ce qui diminue la réabsorption du sodium et donc celle du lithium. * L'excrétion urinaire du lithium est diminuée: - chez les sujets âgés du fait de la diminution de la filtration glomérulaire, - en cas de régime désodé ce qui augmente la réabsorption tubulaire du sodium et donc celle du lithium. Des facteurs climatiques (froid) ou chronobiologiques (nuit) augmenteraient l'élimination urinaire du lithium; l'exercice musculaire au contraire la ralentirait. 7. PHARMACOLOGIE ET TOXICOLOGIE 7.1 Mécanisme d'action 7.1.1 Toxicologique Le mécanisme d'action du lithium en intoxication aiguë est encore mal compris. Dans la plupart des cas il existe une corrélation entre l'intensité du tableau clinique et les taux sériques. Cependant, la susceptibilité et la tolérance individuelle sont des facteurs importants, mais surtout les circonstances d'intoxication (surdosage chronique ou prise massive aigue) sont déterminantes (Amidsen, 1988; Okusa & Crystal, 1994). En effet, la correlation est meilleure lors d'une intoxication aigue que chronique. 7.1.2 Pharmacodynamique Le mécanisme exact de l'action du lithium est encore mal connu; on a évoqué une modulation du taux de renouvellement des neurotransmetteurs passant par une modification des transferts ioniques au niveau de la membrane par le lithium, mais un effet sur les récepteurs post-synaptiques n'est pas exclu. Au niveau moléculaire, l'action du lithium pourrait s'expliquer par un blocage de l'adénylcyclase et une diminution de synthèse de l'AMP cyclique (Dabrowski, 1982; Giroud et al., 1988; Okusa & Crystal, 1994). Dans l'organisme, le cation lithium (Li+) a un comportement chimique très proche de celui du sodium et va suivre les mêmes mouvements. 7.2 Toxicité 7.2.1 Données humaines 7.2.1.1 Chez l'adulte La dose toxique est estimée à 3 g 7.2.1.2 Chez l'enfant La dose toxique est proche de 40 mg/kg 7.2.2 Données animales DL50 per os chez le rat = 525 mg/kg 7.2.3 Données d'analyse in vitro Non disponibles 7.3 Cancérogénicité Aucune augmentation de la mortalité par cancer n'a été retrouvée dans des études récentes chez les sujets traités au long cours. L'hypothèse d'un effet leucémogène a déjà été évoquée mais non démontrée (cf 9.4.10.). 7.4 Tératogénicité L'effet tératogène du lithium est actuellement bien démontré, tant par des données expérimentales que cliniques et épidémiologiques. Le syndrome malformatif associe essentiellement (An, 1992) des anomalies cardiaques avec déficience du septum inter-ventriculaire, atrésie mitrale ou tricuspidienne, coarctation aortique, maladie d'Ebstein. (cf 9.4.15.1.) 7.5 Mutagénicité Aucun retentissement n'a été retrouvé à dose thérapeutique sur la fertilité (spermatogénèse, ovulation). Les études in vitro ou in vivo, à dose thérapeutique, permettent d'exclure une toxicité significative sur les chromosomes humains. 7.6 Interactions L'efficacité et la tolérance de la lithothérapie étant liées à la stabilité des concentrations sériques du lithium, toute modification de la cinétique du métal par une interaction médicamenteuse peut être à l'origine d'une inefficacité thérapeutique ou au contraire d'une toxicité. Le siège préférentiel de ces interactions pharmacocinétiques est rénal, et la plupart conduisent à un risque d'intoxication par le lithium. D'autres médicaments peuvent modifier les effets du lithium selon des mécanismes qui ne sont pas toujours élucidés. Interactions sur l'élimination rénale Plusieurs notions sont à retenir: - toute modification de la filtration glomérumaire ou de la réabsorption tubulaire du lithium est susceptible de perturber son élimination rénale. - les mouvements du lithium suivent ceux du sodium, et il semble exister une corrélation directe entre la réabsorption tubulaire des deux ions. - ainsi, toute dépletion sodée, quelque soit son origine, provoque une majoration de la réabsorption tubulaire du lithium parallèle à l'augmentation de réabsorption du sodium. a) les traitements qui augmentent la réabsorption tubulaire du lithium et la lithiémie sont: * les diurétiques, surtout les thiazidiques, le furosemide, * les anti-inflammatoires non-stéroïdiens (sulindac, diclofénac, kétoprofène, indométhacine... ), sauf l'acide acétylsalicylique, * la clométacine, * les inhibiteurs de l'enzyme de conversion (énalapril, captopril), * d'autres interactions sont beaucoup moins bien documentées et leurs conséquences mal évaluées: tétracycline, alphaméthyl-dopa, métronidazole, haloperidol, carbamazepine, phenyntoine, thioridazine. Certains neuroleptiques et antidépresseurs peuvent diminuer discrètement la réabsorption tubulaire du lithium. En pratique ces modifications n'ont pas de retentissement clinique. b) les traitements qui peuvent diminuer la réabsorption tubulaire du lithium et donc la lithiémie sont: * les diurétiques osmotiques * l'acétazolamide * les surchages sodées * les corticoïdes (hydrocortisone, méthylprednisolone) * la théophylline * le cisplatine. Autres interactions L'association d'un neuroleptique à la lithothérapie est une éventualité fréquente et peut expliquer la potentialisation des tremblements ou de la rigidité musculaire. L'existence de syndrome confusionnel lié à une interaction entre le lithium et certains neuroleptiques (halopéridol, chlorpromazine ou thioridazine) est en réalité très contestée. Ces neuroleptiques pourraient cependant modifier la sensibilité des récepteurs membranaires au lithium et favoriser sa diffusion passive à l'intérieur des cellules (d'où l'intérêt d'ajuster la posologie en fonction des concentration intraérythocytaires de lithium). Enfin, certains auteurs ont rapporté la possibilité de réinduction d'un syndrome malin des neuroleptiques par le lithium. Le lithium pourrait agir en synergie avec les curarisants (pancuronium, succinylcholine) et prolonger le blocage neuromusculaire; cette possibilité reste cependant très mal évaluée. Enfin, l'association avec les sels d'iode ne semble pas souhaitable (risque d'hypothyroïdie). D'autres interactions sont suspectées sur des études animales et humaines (morphine, codéine, dextropropoxyphène, amphétamine, méthyphénidate), mais aucun effet clinique n'a été rapporté. En pratique, le lithium peut tout à fait être associé à ces différentes thérapeutiques, la seule précaution étant le suivi régulier des lithiémies (Reynolds, 1996) 7.7 Principaux effets secondaires Des effets secondaires sont fréquents en début de traitement et sont souvent proches de ceux rencontrés dans les intoxications débutantes. Ceux-ci disparaissent en général lors de la poursuite du traitement. A la lumière des nombreuses publications, il apparait que les effets secondaires les plus fréquents sont: - tremblements et remaniement de l'activité de fond sur l'EEG, - syndrome gastrointestinal à symptomatologie variée, - syndrome polyuropolydypsique modéré, rarement diabète insipide vrai, - prise de poids, - goître et/ou hypothyroïdie. (Robaglia & Jouglard, 1976; Lyskowski et al., 1982; Reynolds, 1996) 8. ANALYSES BIOLOGIQUES ET TOXICOLOGIQUES 8.1 Echantillonage 8.1.1 Prélèvement de spécimens et d'échantillons 8.1.1.1 Analyses toxicologiques Prélèvement de 5mL de sang sur tube sec pour la lithiémie, en aucun cas sur héparinate de lithium qui fausse les résultats (Lee & Klachko, 1996). Pour le dosage du lithium intra-érythrocytaire, prélèvement de 5 mL de sang sur héparinate de sodium (ne pas utiliser l'EDTA ni l'héparinate de lithium. 8.1.1.2 Analyses biomédicales 8.1.1.3 Analyse des gaz du sang artériel 8.1.1.4 Analyses hématologiques 8.1.1.5 Autres analyses (non précisées) 8.1.2 Stockage des specimens et échantillons de laboratoire 8.1.2.1 Analyses toxicologiques 8.1.2.2 Analyses biomédicales 8.1.2.3 Analyse des gaz du sang artériel 8.1.2.4 Analyses hématologiques 8.1.2.5 Autres analyses (non précisés) 8.1.3 Transport des spécimens et échantillons de laboratoire 8.1.3.1 Analyses toxicologiques 8.1.3.2 Analyses biomédicales 8.1.3.3 Analyse des gaz du sang artériel 8.1.3.4 Analyses hématologiques 8.1.3.5 Autres analyses (non spécifiées) 8.2 Analyses toxicologiques et interprétation 8.2.1 Tests sur le(s) élément(s) toxique(s) des échantillons 8.2.1.1 Test(s) qualitatif(s) simple(s) 8.2.1.2 Test(s) qualitatif(s) de confirmation 8.2.1.3 Méthode(s) quantitative(s) simple(s) 8.2.1.4 Méthode(s) quantitative(s) de confirmation 8.2.2 Tests sur les spécimens biologiques 8.2.2.1 Test(s) qualitatif(s) simple(s) 8.2.2.2 Test(s) qualitatif(s) de confirmation 8.2.2.3 Méthode(s) quantitative(s) simple(s) 8.2.2.4 Méthode(s) quantitative(s) de confirmation Le dosage du lithium fait actuellement appel uniquement à la technique de spectrophotométrie d'émission de flamme, qu'il s'agisse du dosage sérique ou intra-érythrocytaire. 8.2.2.5 Autre(s) méthode(s) spécifique(s) 8.2.3 Interprétation des analyses toxicologiques 8.3 Examens biomédicaux et interprétation 8.3.1 Examens biochimiques 8.3.1.1 Sang, plasma ou sérum Ionogramme avec urée et créatinine et réserve alcaline. Enzymes musculaires (CPK, LDH) à la recherche d'une rhabdomyolyse, complication du coma. 8.3.1.2 Urine Ionogramme urinaire 8.3.1.3 Autres liquides biologiques Analyse des gaz du sang artériel Gaz du sang artériels: utiles pour apprécier l'équilibre acido-basique. 8.3.3 Analyses hématologiques 8.3.4 Interprétation des examens biochimiques 8.4 Autres examens biochimiques (diagnostic) et leur interprétation 8.5 Interprétation globale de l'ensemble des analyses et examens toxicologiques Chez certains patients, l'existence de signes de surdosage avec des lithiémies normales rend nécessaire la pratique du dosage intra-érythrocytaire du lithium. En effet, chez ces malades, la lithiémie est mal corrélée avec les taux intra-cérébraux et on considère que le globule rouge est un bon reflet périphérique des phénomènes centraux d'accumulation. Le rapport Li érythrocytaire / Li plasmatique doit être inférieur à 0,5. Son élévation traduit une accumulation et doit inciter à réduire la posologie (Bismuth et al., 1987) Valeurs indicatives de la lithiémie Taux thérapeutique: Il se situe classiquement entre 0,6 et 0,8-0,9 ou mmol/L, et toujours inférieur à 1 mmol/L. Taux toxique: Les signes d'intoxication se voient à partir de 1,5 mmol/L en cas de surdosage chronique chez un malade traité. En cas de prise massive unique, des taux 2 à 3 fois plus élevés peuvent être retrouvés chez des malades asymptomatiques. En effet, il n'y a pas de parallélisme strict entre le tableau clinique et la lithiémie. Celle-ci est toujours plus significative (c'est un meilleur reflet des taux intracellulaires cérébraux) en cas de surdosage chronique qu'en cas de prise massive unique du fait du délai nécessaire à l'obtention de l'état d'équilibre (4 à 5 jours en moyenne) et si on pratiquait un lithium intra-érythrocytaire, on trouverait une valeur basse. Pour cette raison, la lithiémie initiale ne permet pas de prédire l'évolution et le pronostic d'une intoxication, ceux-ci dépendants notamment de la durée d'exposition à des taux élevés de lithium. Taux létal: Le pronostic vital est engagé au delà de 5 mEq/L, là encore en cas de surdosage chez un malade traité. Des taux supérieurs, compatibles avec une évolution favorable, peuvent se voir en cas d'ingestion massive ponctuelle. (Bismuth et al., 1987; Ferron et al., 1995) L'ensemble de ces examens va permettre de déterminer avec précision l'état humoral du malade (en particulier son état d'hydratation et sa fonction rénale) et donc d'adapter au mieux le traitement, notamment le traitement épurateur, conjointement avec le résultat de la lithiémie. 8.6 Références bibliographiques 9. EFFETS CLINIQUES 9.1 Intoxication aiguë 9.1.1 par ingestion L'intoxication aigue est réalisée dans 2 circonstances principales_: la prise massive unique dans le cadre d'une tentative de suicide chez un adulte (le plus souvent jeune et en bonne santé) et la prise accidentelle (rare en pratique) d'un ou plusieurs comprimés chez un enfant. Le tableau clinique de l'intoxication aigue est relativement stéréotypé. Il est toujours précédé d'une phase prodromique, qui associe des troubles mineurs: * digestifs: anorexie, état nauséeux permanent, selles molles, * neuropsychiques: somnolence, ralentissement intellectuel, vertiges, tremblements distaux, dysarthrie, démarche plus ou moins ébrieuse. La reconnaissance de ces signes impose un contrôle de la lithiémie pour éviter le passage au stade suivant. Cette symptomatologie ne doit pas être confondue avec les signes d'imprégnation plus ou moins transitoires que l'on peut observer en début de traitement, qui sont identiques mais à minima. L'intoxication confirmée se voit pour une lithiémie de 2 à 4 mmol/L et associe: * un syndrome digestif avec vomissements et diarrhées. * un syndrome neuropsychique avec myoclonies localisées ou généralisées, crises convulsives, coma vigil ou carus, hypertonie diffuse avec roue dentée et réflexes ostéotendineux vifs. * un syndrome humoral avec déshydratation intense, insuffisance rénale fonctionnelle ou aggravation d'une IRC préexistante, acidose métabolique, hypokaliémie. * un syndrome cardiovasculaire avec parfois des troubles du rythme (dus à l'hyperkaliémie des formes graves avec insuffisance rénale), mais surtout un collapsus dans 10% des cas. (Amidsen, 1988; Ellenhorn & Barceloux, 1988) 9.1.2 Inhalation 9.1.3 Contact cutané 9.1.4 Contact oculaire 9.1.5 Voie parentérale 9.1.6 Autre 9.2 Intoxication chronique 9.2.1 Par ingestion L'intoxication chronique se manifeste en fait sur le mode aigü ou subaigü, avec une symptomatologie identique à celle de l'intoxication aigue (cf 9.1.1.) mais avec des valeurs de la lithiémie qui sont, à symptomatologie égale, plus basses en cas de surdosage chronique qu'en cas de prise massive unique (cf 8.2.2.). Il s'agit de patients traités qui, pour des raisons diverses, développent un surdosage. Les causes sont multiples: * changement de spécialité, de dosage,... * automédication * surtout toutes les causes aboutissant à une déplétion hydrosodée: * régime sans sel intempestif * pertes hydroélectrolytiques importantes par sudation excessive (fièvre, sport intense répété, pratique exagérée du sauna, ...), gastroentérite avec diarrhée sévère, ...etc, * prescription concomittante de diurétiques, thiazidiques surtout, * atteinte rénale préexistante méconnue Toutes ces circonstances entrainent une réabsorption tubulaire accrue du lithium et des signes rapides d'intoxication en raison de la faible marge entre doses toxiques et doses thérapeutiques. (Amidsen, 1988; Ellenhorn & Barceloux, 1988) 9.2.2 Inhalation 9.2.3 Contact cutané 9.2.4 Contact oculaire 9.2.5 Voie parentérale 9.2.6 Autre 9.3 Evolution, pronostic, cause de la mort La durée d'évolution du tableau est bien sûr fonction des doses absorbées initialement. La régression sous traitement des signes cliniques est toujours beaucoup plus lente que celle des lithiémies. Il n'est pas rare dans les cas graves d'observer des évolutions prolongées au delà de 10 à 15 jours, avec persistance d'une encéphalopathie toxique, alors même que sous l'influence d'un traitement bien conduit, les lithiémies sont revenues à des taux voisins de 0. Ces observations suggèrent un relargage lent du lithium par le cerveau. Il n'y a pas de rebond (aggravation du tableau clinique) lors de la baisse de la lithiémie sous traitement, ce qui va dans le même sens. Les principales complications immédiates sont: * le collapsus cardiovasculaire, * les troubles du rythme, favorisés par l'hyperkaliémie, * l'insuffisance rénale (fonctionnelle au début puis qui peut « s'organiciser » secondairement en raison du « cercle vicieux » rénal), * le coma convulsif. Le pronostic vital est mis en jeu pour des lithiémies supérieures à 5 mEq/L (taux valable essentiellement en cas d'intoxication chez un malade traité). En l'absence de traitement, la mort survient par anoxie cérébrale consécutive au collapsus, au coma convulsif, à l'oligo-anurie, à une éventuelle pneumopathie d'encombrement ou d'inhalation. Des séquelles neurologiques (syndrome cérébelleux avec ataxie, dysarthrie) peuvent persister dans les formes graves, même après traitement bien conduit (Von Hartitzsch et al., 1972; Grignon & Bruguerolle, 1996; Roy et al., 1999; Amidsen, 1988; Bismuth, 2000) 9.4 Description systématique des effets cliniques 9.4.1 Cardiovasculaires En aigu: * anomalies ECG avec aplatissement des ondes T, braydcardie, rarement: extrasystoles, élargissement des complexes QRS, blocs auriculo-ventriculaires ces troubles du rythme sont l'apanage des formes graves avec hyperkaliémie; possibilité d'infarctus du myocarde sur coronaires saines (Perrier et al., 1991) * collapsus cardiovasculaire * myocardite toxique, très discutée. En chronique: Modifications électrocardiographiques sans traduction clinique, marquées par des altérations de l'onde T (aplatissement, disparition ou inversion avec éventuellement apparition d'une onde U) ne traduisant qu'une imprégnation myocardique et s'observant pour des lithiémies thérapeutiques. Elles apparaissent rapidement après le début du traitement (5 jours) et disparaissent aussi rapidement à son arrêt. Plus rarement on peut observer: * des troubles du rythme et de la conduction (bradycardie sinusale, hémibloc de branche paroxystique, bloc atrio-ventriculaire, arythmie ventriculaire avec extrasystoles ventriculaires récurrentes, allongement de l'espace QT et torsades de pointe, beaucoup plus exceptionnellement arythmie atriale), * des variations tensionnelles, * une myocardite. En pratique, les effets cardiaques secondaires à l'utilisation de lithium sont peu fréquents, souvent bénins, et l'existence d'une pathologie cardiaque ne constitue pas une contre-indication absolue à leur prescription. Un suivi électrocardiographique est cependant souhaitable si il existe des troubles connus du rythme ou de la conduction (Mateer & Clark, 1982). 9.4.2 Pulmonaires En aigu * dépression modérée des centres respiratoires bulbaires, n'obligeant qu'assez rarement le recours à l'intubation. * surtout: pneumopathies d'encombrement ou par inhalation de liquide gastrique. En chronique Néant (aucun effet indésirable rapporté). 9.4.3 Neuropsychiques 9.4.3.1 Système nerveux central En aigu * dysarthrie, troubles de l'écriture * tremblements des extrémités, * hypertonie généralisée, * myoclonies diffuses, * encéphalopathie toxique non spécifique, * convulsions, * coma. En chronique: * tremblement: de repos et d'attitude, distal et bilatéral, rarement important, favorisé par l'âge et certains terrains (familial, sénilité, antécédents personnels ou familiaux de tremblement). Sa fréquence est mal déterminée (10 à 20%) et il représente en fait plutot un signe d'imprégnation; il peut dans certains cas rétrocéder alors même que le traitement est poursuivi ou diminué. Il est insensible aux antiparkinsoniens usuels. Cet effet secondaire est bénin mais toute modification clinique brutale doit faire évoquer un début de surdosage. * syndrome parkinsonien: typique, avec prédominance de la rigidité, exceptionnel à doses thérapeutiques. Cet effet semble plus corrélé avec la durée du traitement qu'avec le sexe, l'âge, la posologie, les taux sériques ou la nature de la maladie psychiatrique. * modifications EEG: elles seraient relativement fréquentes à taux thérapeutique (supérieures à 50%) associant un remaniement de l'activité de fond et un ralentissement des fréquences. Des signes irritatifs sont plus rarement observés. Ces modifications ne s'accompagnent qu'exceptionnellement de manifestations cliniques et seraient doses-dépendantes. * encéphalopathie: marquée par une désorientation, des troubles de la mémoire, des mouvements choréiques, et pouvant se voir en dehors de tout surdosage (lithiémie normale) et de toute interaction médicamenteuse. Son apparition est favorisée par une infection intercurrente, une anorexie, un régime désodé ou un traitement diurétique, et serait plus fréquente chez les schizophrènes. Elle rétrocède en général à l'arrêt du traitement. * crises convulsives: focalisées ou généralisées, exceptionnelles, de même que la dysarthrie ou l'ataxie. * plus récemment on a rapporté la possiblité d'un oedème de la papille avec un aspect de pseudo-tumeur cérébrale et hypertension intracranienne isolée. * syndrome cérébelleux: plusieurs cas rapportés; l'association lithium-neuroleptiques semblerait favoriser son apparition (Grignon & Bruguerolle, 1996; Roy et al., 1999) * effets psychologiques et psychiatriques: variés, peu spécifiques, très controversés. Sensation de « frein intérieur », trouble de la personnalité, perte de mémoire, modification de la libido, hallucinations visuelles ou tactiles, ... etc. L'interprétation des tests psychologiques réalisés chez les patients traités sont d'interprétation délicate. Enfin, il ne semble pas exister de risque de dépendance avec le carbonate de lithium. (Sansone & Ziegler, 1985) 9.4.3.2 Système Nerveux Périphérique En aigu: Un cas de polyneuropathie diffuse (type Guillain-Barré), authentifiée par l'EMG, survenant pendant une intoxication par surdosage chronique, a été rapportée. En chronique: dysgueusie, paresthésies, aréflexie tendineuse, neuropathie axonale, sensations d'anesthésie cutanée, n'ont fait l'objet que de cas cliniques isolés. 9.4.3.3 Système Nerveux Autonome Néant (aigu et chronique) 9.4.3.4 Muscles lisses et striés En chronique * faiblesse musculaire, associée à une asthénie, pouvant apparaître en début de traitement et qui disparaît spontanément en une quinzaine de jours, éventuellement après diminution de posologie. * myalgies et fasciculations, exceptionnelles. 9.4.4 Digestifs En aigu Les signes gastro-intestinaux sont constants au début de toute intoxication: nausées importantes, vomissements, diarrhées. Ils doivent représenter un signe d'alerte chez un malade traité. En chronique Syndrome gastro-intestinal bénin de type irritatif (nausées, anorexie, douleurs digestives variées, selles molles) dont l'intensité est fonction de la posologie de lithium et ne nécessite pas, dans la plupart des cas, l'interruption du traitement. Il traduit en fait l'imprégnation en lithium et est surtout observé en début du traitement; la persistance et/ou l'aggravation doivent faire rechercher un surdosage. 9.4.5 Hépatiques Néant (aigu et chronique) 9.4.6 Néphro-urologiques 9.4.6.1 Rénal En aigu L'existence d'une insuffisance rénale (aiguë avec oligurie ou subaigue avec diurèse conservée et élévation de la créatinine) est fréquente au cours des intoxications par les sels de lithium. Elle est en rapport direct avec le mécanisme d'apparition de l'intoxication quand il s'agit d'un surdosage chez un patient traité, (donc cause et non conséquence de l'intoxication): * insuffisance rénale préexistante méconnue qui va provoquer le surdosage et ensuite s'aggraver du fait des perturbations hydro-électrolytiques, * réduction de la filtration glomérulaire du fait de l'hypovolémie induite par des vomissements, des diarrhées, ... * déplétion hydrosodée induite par un régime sans sel intempestif, la prescription de diurétiques thiazidiques, ... L'absence de toxicité rénale directe du lithium est actuellement admise par la plupart des auteurs. En chronique * syndrome polyuro-polydipsique, fréquent, révélant un diabète insipide néphrogénique total ou partiel, d'apparition précoce ou retardée, réversible et dose-dépendant. Le lithium agirait en effet en modifiant la réponse du tubule collecteur à l'ADH. Cet effet indésirable n'impose pas toujours l'arrêt du traitement et peut régresser spontanément; les patients polyuriques doivent cependant veiller à compenser soigneusement les pertes hydriques. * syndrome néphrotique, exceptionnel et de mécanisme inconnu (peut être immunitaire), régressant régulièrement à l'arrêt du traitement. * néphropathie tubulo-interstitielle chronique, avec des modifications histologiques du rein apparaissant peu spécifiques. La réalité de cette néphrotoxicité directe du lithium est cependant contestée, mais nécessite par prudence un contrôle régulier des fonctions rénales. * la fonction glomérulaire est peu ou pas affectée chez les patients sous lithium. 9.4.6.2 Autre Néant (aigu et chronique) 9.4.7 Endocriniennes Reconnu depuis 1967, le pouvoir goîtrigène et hypothyroïdien du lithium a été rapporté avec une fréquence variable (5 à 15%). L'expression clinique n'est cependant pas obligatoire et l'on distingue les hypothyroïdies infracliniques (les plus fréquentes), le goitre euthyroïdien et les hypothyroïdies cliniques avec ou sans goitre. Les examens biologiques montrent en général une augmentation de la TSH ultrasensible et une diminution de la T4 et du T3 test. L'arrêt du traitement et/ou l'opothérapie substitutive sont alors nécessaires, et la régression des troubles est régulière. Le mécanisme physiopathologique de cette altération de la fonction thyroïdienne est discuté; il serait en partie auto-immun, avec présence très irrégulière d'anticorps anti-thyroïdiens, mais un effet inhibiteur direct du lithium sur la production et la libération hormonale par la glande thyroïde est souvent évoqué. Quelques observations isolées font état de thyréotoxicoses survenues au cours d'une métallothérapie. L'existence d'une affection thyroïdienne correctement équilibrée ne constitue pas une contre-indication à un traitement par le lithium. Exceptionnellement: - trouble du métabolisme des hydrates de carbone (avec parfois diabète insulino-dépendant) - hyperparathyroïdisme primaire. (Lazarus, 1982). 9.4.8 Dermatologiques En aigu: Néant En chronique Bien que rares elles méritent d'être connues: * réactions acnéiformes, les plus fréquentes, d'apparition précoce et accompagnées d'une hyperkératose à l'histologie; * éruptions maculopapuleuses et prurit pouvant nécessiter l'interruption du traitement; * folliculite hyperkératosique, d'apparition plus tardive; * exacerbation ou apparition d'un psoriasis, identique au psoariasis vulgaire, mais moins étendu et moins sévère; * d'autres manifestations ont été rapportées de façon isolée (purpura, ulcère cutané prétibial, alopécie, prurit isolé, oedème localisé, lichen simplex, stomatite lichénoïde). 9.4.9 ORL et Ophtalmo En aigu Néant En chronique Une augmentation de la concentration de sel (NaCl) dans les larmes, évoquée lors d'un traitement au lithium, pourrait être responsable d'irritation oculaire constatée en début de traitement. Ont aussi été rapportés de façon très exeptionnelle: nystagmus, crise oculogyre, exophtalmie et sensations de vision floue. Une sécheresse de la bouche et une sensation de soif sont possibles mais rarement perçues comme invalidantes par les patients; elles doivent surtout faire rechercher un syndrome polyuropolydypsique (cf 9.4.6.). 9.4.10 Hématologiques En aigu Néant En chronique * induction d'une hyperleucocytose, en général précoce et toujours supérieure à 10 000/mm3, en général considérée comme bénigne et n'imposant pas l'arrêt du traitement. Elle pourrait être liée à un effet stimulant direct du lithium sur la granulopoïèse ou à un effet indirect sur les lymphocytes T supresseurs. Le lithium a d'ailleurs été proposé pour prévenir les leucopénies post-chimiothérapiques. Plus récemment on a suggéré que la stimulation de la production granulocytaire pourrait favoriser la survenue d'hémopathie maligne (leucémie myéloïde aiguë ou chronique), mais aucune étude épidémiologique n'est venu confirmer cette hypothèse. * anémie aplastique, purpura, anémie mégaloblastique ont été rapportés mais la relation causale est souvent douteuse. 9.4.11 Immunologiques En aigu Néant En chronique La possibilité d'un effet immuno-stimulant du lithium a été largement étudiée et il a même été proposé comme adjuvant immunologique. La mise en évidence chez certains patients d'anticorps antithyroïdiens n'a pas forcément de traduction clinique et le risque d'effet secondaire thyroïdien apparaît finalement très faible. La présence d'anticorps anti-nucléaires parfois constatée ne s'est encore jamais accompagnée d'une induction de novo d'un lupus systémique. 9.4.12 Métaboliques 9.4.12.1 Equilibre acido-basiqueEn aigu Le lithium n'a pas d'action directe propre sur l'équilibre acido-basique. Les anomalies pouvant s'observer sont secondaires à l'insuffisance rénale, aux troubles neuromusculaires (myoclonies, coma, convulsions) sources d'acidose métabolique, à l'encombrement pulmonaire source d'hyperventilation ou au contraire à la dépression respiratoire rencontrée dans les formes graves. En chronique Néant 9.4.12.2 Equilibre hydro-électrolytiqueEn aigu La déplétion hydrosodée est fondamentalement une cause d'intoxication mais est aussi aggravée par l'intoxication une fois installée (problème du « cercle vicieux » rénal). En chronique * oedèmes des membres inférieurs: rares, bénins, pouvant disparaître spontanément malgré la poursuite du traitement. Dans tous les cas ils doivent rendre très prudente l'éventuelle prescription de diurétiques ou de régime désodé. Leur physiopathologie est partiellement expliquée par la rétention sodée constatée par certains auteurs au cours du traitement. * hypercalcémies avec hypermagnésémies, classiquement rapportées sous lithium, en fait d'incidence très faible; l'association avec un hyperparathyroïdisme primaire est loin d'être démontrée. * prise de poids non négligeable, l'obésité constatée imposant souvent des mesures diététiques soigneuses. Son origine n'est vraisemblablement pas univoque (effet insuline-like, rétention hydrosodée, correction de l'état psychique, absorption de larges quantités de boissons caloriques lors d'un syndrome polyuropolydypsique). 9.4.12.3 Autres manifestations métaboliquesEn aigu Néant En chronique Augmentation de quelques dixièmes de degré de la température centrale rapportée dans certaines études; l'hypersudation en début de traitement semble exceptionnelle. 9.4.13 Réactions allergiques En aigu Néant En chronique Le lithium ne se conduit pas comme un haptène et n'induit pas de sensibilisation; il n'existe pas de réaction d'hypersensibilité immédiate. Pas de problème répertorié en exposition professionnelle. 9.4.14 Autres manifestations cliniques En aigu Néant En chronique Rhumatologiques: une ostéoporose chez les femmes traitées au long cours par du lithium ne peut être exclue. 9.4.15 Risques Particuliers * Grossesse: Le lithium passe le placenta à 100% et est un agent tératogène connu. Il est responsable de malformations neurologiques (hydrocéphalie), sensorielles (oreille externe) et surtout cardiaques de pronostic sévère: communication interventriculaire, coarctation aortique, atrésie mitrale ou tricuspidienne, maladie de Ebstein (avec un taux de 2,75% contre 0,05% dans la population générale) associant anomalies de la tricuspide et du coeur droit, communication interauriculaire. Le risque tératogène global est de 5 à 8 % selon les auteurs. Le lithium est donc contre-indiqué pendant le 1er trimestre de la grossesse et il faudra instaurer une contraception efficace chez toute femme sous lithium en période d'activité génitale. Si il y a désir d'enfant pendant le traitement, 2 attitudes sont possibles: - soit arrêter le lithium et le reprendre au 2ème trimestre de grossesse en adaptant les doses du fait des conditions hémodynamiques propres à l'état gravidique, - soit poursuivre le traitement, toujours avec une surveillance accrue de la lithiémie (2 fois / mois), en prévoyant des échographies spécialisées répétées à partir de la 20ème semaine de grossesse, date où les malformations seront visibles et pourront amener à pratiquer une interruption thérapeutique de grossesse. En cas de poursuite du lithium jusqu'au terme, on réduira les posologies de moitié 1 semaine avant l'accouchement. * Allaitement: Le lithium passe dans le lait maternel (avec un taux proche de celui du sérum) et a été responsable d'accidents sérieux (cf 9.4.15.3). Il est donc contre-indiqué pendant l'allaitement et on préconisera l'allaitement artificiel. * Nouveau-Né: Quelques intoxications d'évolution le plus souvent favorable ont été décrites chez le nouveau-né de mère traitée au lithium (Flaherty & Krenzelok, 1997). L'Apgar est sub-normal mais quelques heures après la naissance, le tableau clinique apparait avec hypotonie, abolition des réflexes, hypothermie, tachypnée et cyanose, arythmie, cardiomégalie. On retrouve dans certains cas un goître, le plus souvent euthyroïdien et spontanément régressif. (An., 1992) * Déficits Enzymatiques: Sans objet (pas de métabolisme de l'ion lithium). 9.5 Autres 9.6 Résumé 10. TRAITEMENT 10.1 Principes généraux * Hospitalisation en milieu spécialisé de toute suspicion d'intoxication aigue ou chronique au lithium * Arrêt du médicament s'il s'agit d'un surdosage chronique * Dosage en urgence de la lithiémie. La lithiémie sera répétée toutes les 4 à 6 heures si le premier taux supérieur à 2 mmol/L. Il est nécessaire de répéter les dosages car du fait de l'absorption rapide et de la distribution et l'élimination lentes du lithium, les taux peuvent augmenter après le dosage initial (Bismuth et al., 1987). Selon le contexte (tentative de suicide), le dosage d'autres toxiques (psychotropes, ...) sera nécessaire. * Maintien des fonctions vitales (traitement symptomatique de réanimation) qui représente l'essentiel de la thérapeutique * Evacuation digestive par lavage gastrique en cas d'ingestion massive récente (tentative de suicide) * Epuration rénale (hydratation et apport de NaCl) ou extrarénale (hémodialyse) à discuter selon la gravité du tableau clinique, la lithiémie, la cinétique individuelle du lithium. (Bismuth, 2000). 10.2 Maintien des fonctions vitales et traitement symptomatique * Monitoring cardiovasculaire systématique, mesure de la pression veineuse centrale (PVC) ou sonde de Swan-Ganz dans les formes graves du fait du risque de collapsus. * Intubation et ventilation assistée en cas de coma et/ou encombrement bronchique important. * Réhydratation et correction des pertes hydroélectrolytiques et des désordres acido-basiques. * Anticonvulsivants (diazépam, ...) à la demande si nécessaire. 10.3 Décontamination * L'arrêt du traitement est la 1ère mesure à prendre s'il s'agit d'un surdosage chronique. * Lavage gastrique en cas d'ingestion massive récente, au besoin sous intubation si l'état de conscience du malade le nécessite. Il peut être pratiqué jusqu'à 12 heures après l'ingestion. * L'adsorption du carbonate de lithium par le charbon activé est nulle; son administration en fin de lavage est donc sans intérêt sauf en cas d'intoxication polymédicamenteuse. * L'irrigation intestinale totale s'est montrée efficace pour prévenir l'absorption digestive du lithium en cas d'ingestion de doses massives (Scharman, 1997). 10.4 Elimination Le traitement épurateur est, en l'absence d'antidote, le traitement spécifique des intoxications au lithium. * L'hémodialyse est indiquée en cas de tableau clinique grave quelle que soit la lithiémie, de lithiémie supérieure à 3,5 mmol/L, de troubles cardiovasculaires et/ou d'insuffisance rénale importante contre-indiquant la diurèse forcée. Les séances d'épuration seront répétées jusqu'à obtention d'une lithiémie < 1 mEq/L 6 à 8 heures après la dernière séance. La normalisation du lithium sérique sous hémodialyse ne signifie pas la guérison clinique du fait de l'accumulation intracellulaire et du relargage lent. (Jaeger et al., 1985-986; Jacobsen et al., 1987; Amidsen, 1988; Jaeger et al., 1993; Scharman, 1997) 10.5 Antidote 10.5.1 Adulte Aucun 10.5.2 Enfant Aucun 10.6 Discussion du traitement Elle porte essentiellement sur les indications respectives de la diurèse forcée et de l'hémodialyse. Les circonstances d'intoxication, l'évaluation de l'état clinique initial, la surveillance de l'évolution et l'appréciation de la fonction rénale jouent un rôle majeur dans le choix du traitement épurateur, au même titre que le résultat de la lithiémie. En pratique: * En cas de prise massive aigue (tentative de suicide), on aura souvent recours à la diurèse forcée car il s'agit le plus souvent de sujets jeunes à fonction rénale normale et présentant une courte exposition à des taux élevés de lithium, même si la lithiémie est élevée (cf 8.2.2.). * En cas de surdosage chronique cliniquement grave (tableau neurologique et hémodynamique préoccupant) et/ou survenant sur un terrain à risque (sujet agé, fonction rénale altérée, ...) l'hémodialyse sera toujours préférée car élevant plus la clairance du lithium que la diurèse forcée. (Amidsen, 1988; Scharman, 1997) 11. CAS CLINIQUES 11.1 Littérature * Une femme de 66 ans traitée depuis 5 ans par le lithium pour une psychose maniaco-depressive présente à la suite d'une intervention sous anesthésie générale (traumatisme du genou surinfecté) une détérioration progressive de l'état de conscience, une hypertonie, des fasciculations et des mouvements convulsifs. La lithiémie à l'admission est à 4.4 mmol/L. Elle est intubée, ventilée, et reçoit du diazépam ainsi que du furosémide pour une oligurie. Des séances d'hémodialyse sont pratiquées le 2ème, 3ème et 4ème jour après l'admission devant l'absence d'amélioration neurologique. A la fin de la 3ème séance d'hémodialyse, on note une légère amélioration. Les convulsions disparaissent au 4ème jour. Le retour à la conscience est total le 12ème jour avec paralysie de l'avant-bras droit et de la face. Elle quitte l'hôpital le 30ème jour avec une persistence des mouvements extrapyramidaux affectant le bras droit (Jaeger et al., 1985-1986). * Un homme est admis en état de coma avec hyperreflexie; la lithiémie est à 14,6 mmol/L. Il developera un collapsus cardiovasculaire, un diabète insipide et des diarrhées profuses. Puis, un infarctus myocardique sur coronaires saines. De nombreuses séances d'hémodialyse seront nécessaires pour ramener la lithiémie à des valeurs infra toxiques. Le patient guérira sans séquelles après traitement symptomatique (Perrier et al., 1991). 12. INFORMATIONS COMPLEMENTAIRES 12.1 Mesures préventives Un grand nombre d'intoxications et notamment par surdosage chronique pourraient être évitées par le respect de règles simples: * respect des contre-indications, des précautions d'emploi et des associations médicamenteuses à risque (diurétiques) lors de la prescription, * lithiémies suffisament fréquentes et dès l'apparition de signes anormaux, * surtout éducation sanitaire de chaque patient consistant à bien lui expliquer toutes les circonstances favorisantes de dépletion hydrosodée qui conduisent au surdosage: - régime sans sel ou "amaigrissant" intempestif - pertes excessives d'eau soit digestives lors d'une gastroentérite soit par la sueur (fièvre, exposition prolongée à la chaleur, sport intense répété) 12.2 Autres informations 13. REFERENCES Amdisen A (1988) Clinical features and management of lithium poisoning. Med. 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